１：唯一被批準(zhǔn)可長期使用的抗肥胖藥

２：國家十一五、十二五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項成果 美國FDA、歐盟EMEA唯一批準(zhǔn)的胃腸道脂肪酶抑制劑

核準(zhǔn)日期：2010年04月29日

修改日期：2010年07月15日

         2014年09月09日

奧利司他膠囊說明書

請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【藥品名稱】

通用名稱：奧利司他膠囊

英文名稱：Orlistat  Capsules

漢語拼音：Aolisita  Jiaonang

【成份】

本品主要成份為奧利司他，其化學(xué)名稱為：（S）-2-甲酰氨-4-甲基-戊酸-（S）-1-{[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-氧雜環(huán)丁基]甲基}十二烷基酯。

   化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C29H53NO5

分子量：495.73

【性狀】

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆粒或粉末。

【適應(yīng)癥】

本品適用于肥胖癥患者和伴發(fā)危險因素（高血壓、糖尿病和高脂血癥）的超重患者。本品通過減輕體重和維持體重，并結(jié)合低熱量飲食控制肥胖；還可用于減少在體重降低后的反彈。

中國成人超重和肥胖癥的體重指數(shù)（BMI）的界定需參考相關(guān)預(yù)防控制指南。在美國，本品適用于BMI≥30kg/m2的肥胖癥患者和BMI≥27kg/m2伴發(fā)危險因素（高血壓、糖尿病和高脂血癥）的超重患者。

【規(guī)格】0.12g

【用法用量】

本品推薦劑量為餐時或餐后一小時內(nèi)服120mg（1粒），每日3次。如果有一餐未進(jìn)或食物中不含脂肪，則可省略一次服藥。

尚無證據(jù)表明奧利司他超過每日3次，每次120mg的劑量能增強(qiáng)療效。

患者應(yīng)保持?jǐn)z入熱能的30%來自脂肪，以保證營養(yǎng)均衡、低熱量的日常飲食。脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)的攝入應(yīng)均衡包含在每日三餐中。由于本品會減少一些脂溶性維生素與β胡羅卜素的攝入，因此患者在服藥期間應(yīng)補(bǔ)充包括脂溶性維生素在內(nèi)的復(fù)合維生素，建議每天服用一次，應(yīng)在服用奧利司他膠囊之前或之后至少2小時，也可在臨睡前服用。

需同時使用奧利司他和左旋甲狀腺素的患者，建議至少間隔4小時服用。

測定糞便中脂肪含量提示奧利司他的藥效在給藥后24～48小時即可體現(xiàn)。停止用藥后48～72小時糞便中脂肪含量便恢復(fù)到治療前水平。

目前超過4年使用奧利司他的安全性和有效性尚未確定。

【不良反應(yīng)】

本品主要引起胃腸道不良反應(yīng)，其與藥物阻止攝入脂肪吸收的藥理作用機(jī)理有關(guān)。常見不良反應(yīng)為油性斑點、帶便性胃腸排氣、大便緊急感、脂（油）性便、脂肪瀉、大便次數(shù)增多和大便失禁。

臨床研究不良反應(yīng)

奧利司他膠囊在國外進(jìn)行了7項隨機(jī)雙盲、安慰劑對照臨床試驗，服用第一年和第二年的數(shù)據(jù)顯示，最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道癥狀（在此定義常見不良反應(yīng)發(fā)生率≥5%，奧利司他膠囊120mg組至少是安慰劑組的兩倍）。

奧利司他膠囊常見的不良反應(yīng)

第一年

第二年

奧利司他膠囊常見的不良反應(yīng)

這些胃腸道不良反應(yīng)通常是輕度和一過性的，常在治療早期（前3個月）出現(xiàn)，大部分病人在治療第二年即顯著降低。約50%的胃腸不良反應(yīng)持續(xù)1周，多數(shù)不會超過4周。但個別病例也會超過6個月或更長。

隨膳食中脂肪成份增加，上述不良反應(yīng)發(fā)生率也相應(yīng)增高。患者應(yīng)被告知發(fā)生胃腸道反應(yīng)的可能性，以及應(yīng)如何妥善處理，諸如改善膳食結(jié)構(gòu)，尤其是脂肪含量的控制。低脂膳食可減少發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的可能性，這有助于患者自行檢測和調(diào)整脂肪攝入量。

在以上試驗中還觀察到其它≥2％的不良事件（奧利司他膠囊120mg組高于安慰劑組）：

腹痛/腹部不適、腹脹、惡心、嘔吐、水樣便、軟便、直腸痛/不適、牙齒/牙齦不適、上/下呼吸道感染、流行性感冒、耳鼻及咽喉癥狀、背痛、肌痛、關(guān)節(jié)炎及功能紊亂、頭暈、頭痛、疲勞、焦慮、睡眠障礙、皮疹、皮膚干燥、月經(jīng)失調(diào)、陰道炎、泌尿道感染等。

上市后不良反應(yīng)：

偶有對奧利司他發(fā)生過敏反應(yīng)的報道。主要的臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣和過敏性反應(yīng)。極少出現(xiàn)有大皰疹、肝轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酯酶升高，以及罕見的嚴(yán)重肝炎和胰腺炎等病例報道。尚未在肝炎、胰腺炎和奧利司他之間建立因果關(guān)系。

患者聯(lián)合服用奧利司他和抗凝血劑時，會發(fā)生凝血酶減少，國際通用出凝血時間正常值比值（INR，International Normalized Ratio）增加及抗凝血劑治療失衡而導(dǎo)致血凝參數(shù)的改變。

曾有報道在奧利司他與左旋甲狀腺素合并使用時發(fā)生甲狀腺功能低下（甲狀腺功能減退癥）。

4年的臨床研究結(jié)果顯示，一般不良事件發(fā)病率和胃腸相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率逐年有所減少。

在12～16歲青少年患者服用奧利司他的臨床試驗中，不良反應(yīng)特征與成人相似。

【禁忌】

1、對奧利司他或制劑中任何一種成份過敏的患者禁用。

2、患慢性吸收不良綜合征或膽汁郁積癥的患者禁用。

3、器質(zhì)性肥胖患者（如甲狀腺機(jī)能減退）禁用。

【注意事項】

1、為保證足夠的營養(yǎng)物質(zhì)攝入，患者服用本品需考慮補(bǔ)充包含脂溶性維生素在內(nèi)的復(fù)合維生素，并遵從膳食指導(dǎo)。當(dāng)奧利司他與高脂成份飲食（超過30％的熱能來源于脂肪）合用時，發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的可能性會增加。

2、在2型糖尿病患者中，奧利司他在導(dǎo)致體重減輕的同時常常伴隨著血糖控制的改善，從而可能需要減少口服降糖藥（如磺酰脲類、二甲雙胍藥物）及胰島素的劑量。

3、奧利司他與環(huán)孢霉素聯(lián)用時可造成后者血漿濃度的降低。因此建議聯(lián)用時應(yīng)加強(qiáng)對環(huán)孢霉素血漿濃度的監(jiān)測。

4、與抗凝血劑聯(lián)合口服用藥時應(yīng)對患者進(jìn)行血凝參數(shù)的監(jiān)測。

5、曾報道在奧利司他與左旋甲狀腺素合并使用時發(fā)生甲狀腺素功能低下，需同時使用的患者需監(jiān)測甲狀腺功能變化。

6、有些患者在服用奧利司他后可能會引起尿液中草酸鹽增高，因此對患有高草酸尿血癥或草酸鈣腎結(jié)石病史的患者慎用。

7、由于本品體內(nèi)吸收極微量，肝和（或）腎功能不全者，無需調(diào)整劑量。或遵醫(yī)囑。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

在動物生殖毒性研究中未觀察到與奧利司他相關(guān)的胚胎毒性和胚胎畸形。但動物生殖毒性研究并不總能完全準(zhǔn)確地預(yù)期人體反應(yīng)，在目前缺乏臨床數(shù)據(jù)的情況下，不建議婦女懷孕時服用本品。

目前尚不清楚奧利司他是否經(jīng)人乳分泌，因此哺乳期婦女不應(yīng)服用本品。

【兒童用藥】

奧利司他的安全性和有效性已在12～16歲的肥胖青少年患者中得到評估，此年齡段患者服用奧利司他無需調(diào)整劑量。

尚未進(jìn)行奧利司他用于12歲以下兒童的安全性和有效性研究。

【老年用藥】

缺乏足夠的臨床研究數(shù)據(jù)證明65歲及以上人群的使用是否與年輕患者存在差異。

【藥物相互作用】

1、在藥代動力學(xué)研究中，未觀察到奧利司他與酒精、地高辛、格列本脲、硝苯地平（緩釋片）、口服避孕藥、苯妥英類、普伐他汀之間有藥物相互作用。

2、盡管奧利司他不會改變?nèi)A法林的藥代和藥效動力學(xué)，但在與華法林或其他抗凝血劑聯(lián)用時，需考慮奧利司他使維生素K的吸收降低，故應(yīng)密切監(jiān)測患者血凝指標(biāo)變化。

3、已觀察到服用奧利司他時，維生素D、E和β胡蘿卜素的吸收減少。如果需要補(bǔ)充復(fù)合維生素，應(yīng)在服用奧利司他之前或之后至少2小時服用，或在睡覺前服用。

4、奧利司他與環(huán)孢霉素A聯(lián)合用藥時可造成后者血漿濃度的降低，因此奧利司他與環(huán)孢霉素A不應(yīng)同時使用。為了減少其相互作用，環(huán)孢霉素A應(yīng)該在奧利司他用藥之前或之后至少2小時方能服用。當(dāng)二者同時給藥時，應(yīng)加強(qiáng)對環(huán)孢霉素A血漿濃度的監(jiān)測。

5、曾報道在奧利司他與左旋甲狀腺合并使用引起甲狀腺功能低下，需同時使用的患者需監(jiān)測甲狀腺功能變化，建議奧利司他與左旋甲狀腺素至少間隔4小時給藥。

【藥物過量】

尚未發(fā)現(xiàn)奧利司他過量引起不良反應(yīng)的報道。

在體重正常者及肥胖者中的研究顯示，口服奧利司他單劑800mg以及每日3次每次400mg服用15天未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。

如果發(fā)生奧利司他服用明顯超量，應(yīng)對患者監(jiān)測24小時。根據(jù)人體和動物試驗，奧利司他作為脂肪酶抑制劑而引起的全身性反應(yīng)可以很快恢復(fù)。

【藥理毒理】

藥理作用

奧利司他膠囊是可逆的胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活，失活的酶不能將食物中的脂肪（主要是甘油三酯）水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥無需通過全身吸收發(fā)揮藥效。在每次120mg，每日三次的推薦治療劑量下，奧利司他可以抑制食物中30％脂肪的吸收。

毒性研究

遺傳毒性:Ames試驗、哺乳動物細(xì)胞突變試驗（V79/HPRT）、人外周淋巴細(xì)胞誘裂試驗、大鼠肝細(xì)胞非程序性DNA合成（UDS）試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗沒有發(fā)現(xiàn)奧利司他具有致突變或遺傳毒性。

生殖毒性:在大鼠給藥劑量為400mg/kg/天(按體表面積計算，為人日常劑量的12倍)的生育力和生殖研究中沒有發(fā)現(xiàn)奧利司他引起不良影響。大鼠和家兔給藥劑量達(dá)到800mg/kg/天（按體表面積計算，分別為人日常劑量的23和47倍）時，沒有發(fā)現(xiàn)奧利司他具有胚胎毒性或致畸作用。在一項致畸試驗中曾發(fā)現(xiàn)當(dāng)奧利司他劑量達(dá)到人日常劑量的6和23倍（按體表面積計算）時，大鼠腦室擴(kuò)張的發(fā)生率升高。但在其他兩項等劑量的大鼠試驗中沒有類似的發(fā)現(xiàn)。

致癌性：在大鼠和小鼠的致癌性研究中，當(dāng)奧利司他的劑量分別達(dá)到1000mg/kg/天和1500mg/kg/天時，沒有發(fā)現(xiàn)致癌性。以上劑量分別是人日常劑量的38倍和46倍（按照總的藥物相關(guān)濃度一時間曲線下面積計算）。

【藥代動力學(xué)】

吸收

在體重正常和肥胖志愿者中的研究表明，機(jī)體對奧利司他的吸收量極微，口服360mg帶放射性標(biāo)記的奧利司他后8小時血漿濃度達(dá)峰值，奧利司他血漿濃度接近檢測限（<5ng/ml）。通常治療劑量下機(jī)體對奧利司他的全身吸收極有限，無蓄積，血漿中僅偶爾可測出濃度很低的奧利司他（<10 ng/ml或0.02μM）。

雄性大鼠按150mg/kg/天與1000 mg/kg/天劑量口服，平均絕對生物利用度分別為0.12%與0.59%；雄性狗按100mg/kg/天 與1000 mg/kg/天劑量口服，平均絕對生物利用度分別為0.7%與1.9%。

分布

由于奧利司他幾乎不被吸收，所以難以測定其分布容積，無法進(jìn)行藥代動力學(xué)檢測。在體外99%以上的奧利司他與血漿蛋白結(jié)合（脂蛋白、白蛋白是主要的結(jié)合蛋白）。奧利司他很少與紅細(xì)胞結(jié)合。

代謝

動物試驗提示，奧利司他的代謝主要集中在胃腸道壁。在肥胖患者中進(jìn)行的研究顯示，在極少部分被全身吸收的藥物成份中有兩種主要的代謝產(chǎn)物，M1（4-環(huán)內(nèi)酯環(huán)水解產(chǎn)物）和M3（M1附著一個N-甲酰基亮氨酸裂解產(chǎn)物）占全部血漿濃度的42%。M1和M3具有一個開放的β-內(nèi)酯環(huán)，對脂肪酶的抑制活性極弱（與奧利司他相比，分別低1000倍和2500倍）。在治療劑量下，M1、M3的抑酶活性及血漿濃度很低（服藥2～4小時后平均為M1，26 ng/ml和M3，108 ng/ml），因此這兩種代謝產(chǎn)物不具有藥理意義。

排泄

對正常體重和肥胖者的研究表明，未吸收的藥物主要通過糞便排出體外。所服用劑量的大約97%從糞便排泄，其中83%是原形奧利司他，奧利司他所有相關(guān)物的累計腎排泄量低于2%。藥物徹底排出（糞便和尿液）需要3～5天。對于正常體重者和肥胖受試者，奧利司他的代謝是很相似的。奧利司他、M1和M3均可以經(jīng)膽汁排泄。基于有限的數(shù)據(jù)，體內(nèi)吸收的奧利司他的半衰期約為1～2小時。

【貯藏】密封、防潮，不超過25℃保存。

【包裝】鋁塑包裝，7粒/板×3板/盒、21粒/板×1板/盒。

【有效期】36個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH01552010

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20103180

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱： 重慶華森制藥股份有限公司

生產(chǎn)地址： 重慶市榮昌區(qū)工業(yè)園區(qū)

郵政編碼： 402460

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