近年來，國家在保證藥品質量一致性的前提下，對臨床用量大、采購金額高、競爭充分的化學藥品組織藥品集中采購，在降低藥品價格、減輕群眾看病就醫負擔、提高行業集中度等方面取得一定成效。截至去年底已開展三批集采，覆蓋112個通用名藥品，平均降價54%。2021年，常態化制度化帶量采購或成為年度工作重點。國家醫保局在“十四五”規劃座談會時強調將以高質量發展為評價標準，進一步協同推進醫藥服務供給側改革，全面推進藥品和耗材集中采購使用改革，探索未通過一致性評價藥品和生物制品的采購。1月，李克強總理在國務院常務會議上強調：藥品集采中選企業要確保藥品降價不降質量、不減療效。“集采要在為患者減負同時，兼顧企業合理利潤……促進產品創新升級……努力使這項改革實現患者和企業、醫療機構都受益。”

 

　　藥品質量是醫藥產業高質量發展的基石，質量問題會嚴重威脅患者用藥安全，影響人民群眾的健康福祉。我國生物醫藥產業在研發、質控、生產等方面的核心能力在不斷發展之中，關鍵設備長期依賴于進口，審評審批注冊管理制度也在不斷完善中。目前我國生物制劑/生物類似藥在相似性、產能和供應穩定性、替代性方面還需積累更多的經驗。絕大部分生物制品公司認為生物類似藥暫不滿足目前集采要求，希望探討創新性采購方式。

 

　　兩會期間，全國人大代表、榮昌生物董事長王威東指出，“我們要高度重視和關注生物醫藥科技創新成果轉化、產業化，實現產業化的落地，支持高質量發展。”“生物藥研發的費用、周期、生產的成本、生產線的建設各個方面的投資都比較大，希望在價格談判的時候充分考慮到我國生物藥現在正處于成長發展的初級階段，充分考慮企業的實際承受能力，能夠在談判價格上考慮給企業應有的合理利潤，以充分調動企業創新的積極性，促進生物醫藥行業健康發展。”

 

　　全國人大代表、齊魯制藥總裁李燕也建議，生物科技作為引領下一輪產業革命新的經濟增長點的，未來要堅持創新驅動大力推動生物醫藥產業高質量發展。加強基礎研究，強化以“新藥上市”為核心的醫藥創新；補齊短板，增強生物醫藥產業鏈、供應鏈的穩定性和競爭力。

 

　　那么，生物藥究竟應該如何創新采購？

 

　　01 保障患者用藥安全

 

　　生物制品無法進行質量一致性評價，生物類似藥相似性評價標準剛建立，批準產品數量有限，難以滿足廣大患者治療需求和用藥安全。

 

　　Biosimilar在各國并無統一的、標準的定義和看法。

 

　　2015年3月，國家藥監局在其發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》文件中首次將biosimilar稱為“生物類似藥”。它是與已批準的生物原研藥相似的生物藥（包括疫苗、血液及血液成分、體細胞、基因治療、組織和重組治療性蛋白等）。

 

　　而生物類似藥發展最為成熟的歐盟EMA則在類似的基礎上，強調了生物類似藥在批準時，其自身的可變性以及與參比藥的任何差異均應被證明不影響其安全性和有效性。FDA則是添加了“在臨床上和參比生物制品相比在安全性、純度與效力方面沒有顯著差異”。除安全性和效力外，WHO還增添了“質量”這一標準。

 

　　上述被明確的三大指標均是由生物藥的產品特點所決定。與化學藥不同，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。如果將化學藥的大小比作一輛自行車，生物藥的大小儼然相當于一架飛機。更重要的是，生物藥的分子結構要遠比化學藥復雜，其臨床有效性、安全性在很大程度上也會受到基因構建、細胞株、蛋白修飾、發酵過程、提純工藝等生產工藝的復雜因素的影響，各個過程中的微小差別都可能對最終產品的質量、純度、生物特性以及臨床效果產生較大影響。

 

　　由此生物類似藥并不能完全復制參比制劑，只能近似仿制，這導致生物藥無法像化學藥一樣進行仿制藥質量與療效一致性評價，只能開展生物類似藥相似性評價。由于生物制品具有特殊的安全風險，包括免疫毒性等，歐美監管部門對其臨床可替代性的管理均持審慎的態度。美國FDA“可替代性”臨床研究技術指導原則中明確要求，生物類似藥必須通過相關的可替代性研究，才能支持其由藥房及機構決定進行替代；如沒有相關的研究數據，無法排除其免疫毒性等安全風險，其替代需要醫生科學決策。近年來，我國生物類似藥審評審批政策逐步建立與完善。

 

　　2015年12月，出臺《生物類似藥研發與評價技術指導原則》。

 

　　2017年7月，藥品審評中心發布《生物類似藥研發相關問題問與答》，標志著我國生物類似藥相似性審評標準的建立。

 

　　2020年3月，頒布的《藥品注冊管理辦法》才確認生物類似藥的分類。

 

　　2021年2月，藥品審評中心發布《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》，這意味著屬于生物類似藥的“一致性評價”政策正式發布。

 

　　生物制品替代指南的缺位，以及真實世界研究的不足，對于臨床治療的規范化和患者的用藥安全問題頗具影響。具體到臨床治療上，由于生物制品臨床使用率不高，臨床試驗經驗有限，醫生及患者對生物制品的認知目前還有待提高，又進一步影響著患者用藥的安全問題。目前。市場上還存在大量按照藥典標準直接審批的非原研生物制劑，以胰島素為例，目前我國已上市的胰島素制品均沒有進行生物類似藥的注冊和評估，沒有生物相似性的依據，如果非臨床需求替換胰島素，難以保障廣大患者的用藥安全。

 

　　13項大型醫學中心開展的統計研究報道了因為非醫學原因換藥增加了醫療資源的占用和費用的升高，包括門診急診訪問次數增加，醫生患者提供咨詢的時間增加，激素使用量增加，生物類似藥使用劑量升高等。生物類似藥替換帶來的經濟影響并不能單純只考慮藥價的降低，還需要將換藥導致的對患者的所有經濟影響納入考量。一項土耳其的國家統計數據顯示，因為非臨床需求的換藥導致患者平均一年的醫療費用從528歐元升高的647歐元，平均每人每年升高了23%，提示不規范的臨床替代可能會增加患者的醫療費用負擔和停藥風險。以胰島素為例，根據國內一項覆蓋8個城市140位胰島素使用者的調研數據顯示，治療用藥的轉換主要發生在三級醫院（72.1%），其中三成患者需住院來調整方案，平均住院時長為11.1天，平均花費7417元，這不僅給患者帶來沉重的經濟負擔，也給三級醫院帶來額外的工作量和資源占用。全國近80%的糖尿病患者就診于基層醫療機構，而胰島素是基層糖尿病治療的重要藥物。基層醫療機構對于胰島素治療存在較多誤區，胰島素替換的安全風險更高。

 

　　此外，藥企警戒制度搭建仍不完善，尤其是內資藥企。CMAC藥物警戒專委會公布的一項調查報告顯示，國內160家頭部藥企，其中75%的企業建立了獨立的藥物警戒部門，其中一些頭部企業的藥物警戒工作已經達到國際水平。但調查結果也顯示，如果把調查對象放寬到全國四千家甚至更多的制藥企業的話，可能只有10%的企業擁有獨立的藥物警戒團隊，甚至有些企業還在思考藥物警戒到底要不要做。這意味著因非臨床需求換藥后的藥品不良反應和監測管理可能無法得到良好的追溯。

 

　　生物類似藥與原研生物制劑相似但不相同，臨床替代風險高，應以患者為中心，充分考慮具體生物制品的三個特性（生物類似藥相似性、產能和供應的穩定性、臨床可替代性），以及被動換藥為患者安全和醫療系統帶來的負擔，探索適合具體生物制品的采購機制，保障患者用藥安全。建議國家相關部門借鑒國際經驗，開展全面相似性評估，明確且細化具體要求，明確生物制劑臨床替代的概念，加強藥物警戒管理、完善上市后監管體系，給予足夠的時間積累臨床使用經驗及大數據，推動臨床合理用藥，確保患者安全，促進產業的規范快速發展。

 

　　02 促進產業健康可持續發展

 

　　如何進行生物制藥創新性集采？從產業發展階段來看，業內一致認為“中國生物藥現在正處于成長發展的初級階段，生產能力和核心技術均有待提高”。生物制品整體產能有限，同時受限于生產特殊性，短期大規模擴產困難，需要培養長期供應的能力和穩定性。創新性的采購政策需要重視生物制品特殊性，充分考慮具體產品的“三性”（生物類似藥相似性、產能和供應的穩定性、臨床可替代性）制定合適政策，保障患者用藥安全，促進產業健康發展。

 

　　2015年啟動的藥政改革被認為是醫藥行業的“分水嶺”之年，醫藥創新的審批環境得到很大改善。譬如在新藥審評審批機制上，NMPA在細則上幾乎與FDA完全一樣，從時間上，中國已經完全和國際接軌，甚至比美國還要快。如美國新藥審批是10個月，中國是200個工作日；美國快速審評（包括突破性療法）大概是6個月時間，中國是120天～130天。

 

　　受益于此，醫藥創新也小有成果。2019年麥肯錫發布的一份報告認為，至2018年，中國對全球醫藥研發的貢獻上升到4%～8%，跨入第二梯隊，僅次于美國、日本。在2016年的報告中中國處于第三梯隊。

 

　　業內對此觀點進行了解讀，他們一直認為，中國醫藥創新并沒有進入第二梯隊。更準確地說，中國醫藥創新作為一個生態體系，在某些環節或者細分的技術層面上，已經進入到第二梯隊，但是作為完整的生態體系，還有很多課要補。

 

　　具體到生物類似藥，中國首個生物類似藥漢利康（通用名：利妥昔單抗）獲批于2019年2月22日，至今僅有兩年之久，也就是在這兩年生物類似藥才開始進入獲批快通道，但由于發展較晚，目前仍僅有9款生物類似藥獲批。其中有7款生物類似藥來自于沒有營收的Biotech公司，僅有2款來自處于創新轉型階段的傳統老牌藥企，獲批藥物主要是利妥昔單抗、阿達木單抗和貝伐珠單抗。

 

　　不管是參與企業數量還是品種數量，都顯示著我國還未形成成熟的生物類似藥體系。而且由于生物類似藥的研發生產復雜，投入相當巨大。一組公開數據顯示，生物類似藥從IND到上市需要耗費6.5年～8年，僅次于新藥的時間；研發資金投入需要1～3億美元。

 

　　有做生物類似藥的藥企透露，“購買試驗過程用的原研藥也是一筆不小的開支，還有自己生產的用于試驗的藥，這一部分取決于后續產品上市后的供應。舉個例子如果用小容量的機器生產，在獲批上市后也只能用小機器生產，會面臨較大的供貨壓力。但用大容量機器生產1次，用于試驗的一批樣品僅有小比例用于試驗，大部分需要銷毀。”

 

　　受上述因素影響，生物類似藥成本和產能供應問題突出，亟待解決。由于成本還相對高昂，現今上市的生物類似藥價格并未與原研藥拉開明顯差距，譬如貝伐珠單抗原研藥安維汀2019年醫保談判價格為1500元/瓶，2020年續約醫保但價格未知，以2019年醫保對比兩款生物類似藥價格降幅分別為24.9%和26.3%。再譬如阿達木單抗于2019年底納入醫保，價格為1290元/支，百奧泰的生物類似藥則為1160元/支，海正和信達的則為1150元/支，差異不大。

 

　　另一方面，產能供應問題也十分突出，亟待大面積擴產。

 

　　數據顯示，2018年全球生物制品企業總產能超過1670萬升，而中國生物制品總產能僅86萬升，占全球總產能的5.2%。具體到抗體藥，IQVIA最新數據顯示國內實際總產能不足20萬升，甚至不及任何一家大的跨國藥企的水平，譬如羅氏是67萬升、強生是23萬升。眾所周知，生物制劑產能提升速度緩慢，即使在存量生產線下，產量提高依然受限于工藝復雜、生產周期長、設備要求高、生產質檢人員短缺等因素。譬如原料藥的細胞培養、收獲和提純都有既定時間要求，加上無菌生產工藝中的每個步驟都需一定時間，在既定的廠房設施下，無法短期內提速增產以滿足合同量，一般需要3～6年才能實現。一家外企透露其國內工廠在總部專家和技術人員的努力下，耗費5年時間才達產。

 

　　另一項掣肘的地方在于國內生物制品關鍵耗材及設備主要依賴進口，譬如培養基、藥物分析設備等，包括原料藥的短缺風險已經老生常談了。若短期內開展集采，很容易出現供應不足、短供斷供的風險，此前在化學藥仿制藥的集采中就出現過此類情形。另外“企業可能很難兼顧價格和質量，容易引發質量問題，但藥品質量是中央高度關注的民生根本”有業內人士稱。

 

　　生物類似藥做為傳統藥企轉型創新的階梯，以及小型初創公司獲取現金流以澆灌創新之源頭，對生物醫藥行業轉型升級的作用不言而喻。如果在艱難爬坡階段，需要鼓勵創新的階段，遭受到集采的沖擊，必然不利于創新轉型。

 

　　03 鼓勵創新，促進產業高質量發展

 

　　集采推開三年后已經逐漸步入常態化階段，但“唯低價論”似乎仍然存在，有不少企業表明立場，“自己寧可不賺錢也要拿到集采的入場券，因為進了集采就可以保住生產線，只要生產線還在，日后還可以上新產品。”這幾輪集采中有的品種可能已經價格倒掛了，譬如報出1.5分/片底價的二甲雙胍，再譬如第四批集采中兩個16進10的品種帕瑞昔布注射劑、氨溴索，降幅達到96.8%和93.3%。如果以這種姿態開展生物藥集采，企業很難實現可持續發展，尤其是針對當前僅有9個品種的生物類似藥領域，針對那些剛剛發展起步的biotech們，本身就沒有盈收需要靠資本輸血，如果沒有階段性的產品商業化支撐，可能會受到資本的綁架進一步影響到原創創新的發展。

 

　　提升創新藥物研發水平，釋放生物醫藥產業創新潛力，是產業持續高質量發展的必然需求。可持續的創新基于合理的利潤激勵，高質量的藥品研發基于合理的價格保障，形成良性的產業發展機制。建議國家相關部門統籌考慮生物制品創新采購政策，系統規劃，推動行業形成穩定優質、可持續的供應體系，促進產業高質量發展。平衡價格和質量的關系，兼顧企業合理利潤，鼓勵創新，促進產業可持續發展。